阿摩線上測驗
45.以電腦分子模擬（molecular modeling）進行藥物設計，若受體（receptor）與配體（ligand）之3D
立體結構均已知，則下列何種方法最適合？
(A)Combinatorial-based approach
(B)De Novo design-based approach
(C)DOCK receptor-based approach
(D)Ligand-based approach
統計： A(673), B(707), C(2311), D(1200), E(0) #624450
詳解 (共 6 筆)
以電腦分子模擬（molecular modeling）進行藥物設計，直接性方法以分析受體活性位置為主（receptor-based），有立體配位（3D docking）搜尋以及重新配體設計（de novo ligand design）。
間接性方法則以活性配體結構為主（ligand-based）， 有 2D 次結構（substructure）、部分相似性（topological similarity）、定量構效關係 （QSAR：Quantitative Structure-Activity Relationship）和藥效集團（pharmacophore）等
目前數據庫搜尋方法分為兩類。一類是基於配體的，即根據藥效基團模型進行三維結構數據庫搜尋。該類方法一般需先建立一系列活性分子的藥效構象，抽提出共有的藥效基團，進而在現有的數據庫中尋找符合藥效基團模型的化合物。該類方法中比較著名的軟體有Catalyst和Unity，而以前者應用更普遍。
另一類方法是基於受體的，也稱為分子對接法，即將小分子配體對接到受體的活性位點，並搜尋其合理的取向和構象，使得配體與受體的形狀和相互作用的匹配最佳。在藥物設計中，分子對接方法主要用來從化合物數據庫中搜尋與受體生物大分子有較好親和力的小分子，從而發現全新的先導化合物。分子對接由於從整體上考慮配體與受體的結合效果，所以能較好地避免其他方法中容易出現的局部作用較好，整體結合欠佳的情況。目前具代表性的分子對接軟體主要有 DOCK、F1exX和GOLD。
http://www.libnet.sh.cn:82/gate/big5/www.istis.sh.cn/list/list.aspx?id=574
Ligand-based approach（基於配體的方法）
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條件：只有已知活性分子（ligand）的結構，受體結構未知。
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方法：比較一系列已知配體，建立 藥效團模型 (pharmacophore model) 或 QSAR 模型。
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應用：在不知道受體結構時，利用活性分子的共同特徵預測新分子的活性。
Receptor-based approach（基於受體的方法）
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條件：已知受體與配體（ligand)。
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方法：將配體 dock 進受體結合位點 (binding site)，模擬其結合姿態 (binding mode)。
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常見技術：DOCK (Docking 模擬)。
De Novo design-based approach（全新設計）
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條件：已知受體結合口袋結構，但沒有合適的已知配體。
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方法：電腦在 binding site 內逐步「構建」新分子，藉由片段組裝或原子堆疊方式生成新候選藥物。
Combinatorial-based approach（組合化學方法）
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思路：建立大型化合物庫（combinatorial library），再利用虛擬篩選 (virtual screening) 或高通量篩選 (HTS) 找出活性分子。
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通常用於配體資訊有限，但想快速生成並篩選大量候選分子。